A doença de Alzheimer, que afeta mais de 6,5 milhões de americanos, é a forma mais comum de demência, de acordo com a Alzheimer’s Association. O que pesquisadores da Wake Forest University School of Medicine recentemente descobriram é que um coquetel com senolíticos, visando as células senescenetes, pode beneficiar pacientes com Alzheimer no futuro.
As células senescentes são células antigas e debilitadas que não conseguem se reparar adequadamente e não morrem quando deveriam. Em vez disso, essas células funcionam de maneira anormal e liberam substâncias que prejudicam células saudáveis ao redor e causam inflamação. Com o tempo, elas se acumulam nos tecidos do corpo, contribuindo para o envelhecimento, declínio neurocognitivo e câncer.
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“Em 2018, encontramos evidências de células senescentes na doença de Alzheimer em seres humanos. Em modelos de camundongos, também descobrimos que essas células contribuem para a perda de células cerebrais, inflamação e comprometimento da memória”, explica Miranda Orr, Ph.D., professora associada de gerontologia e medicina geriátrica na Wake Forest University School of Medicine.
Para esta pesquisa, os cientistas repurpostaram um medicamento senolítico aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA projetado para eliminar células cancerosas, o dasatinibe, em combinação com um antioxidante derivado de plantas, a quercetina.
“Nossas pesquisas anteriores mostraram que a combinação desses senolíticos visa as células senescentes e permite que elas morram”, disse Orr. “Sabemos que eles eliminaram células senescentes no cérebro de modelos de camundongos com doença de Alzheimer e já haviam sido mostrados como seguros em pacientes com outras doenças.”
Achados do novo estudo
No estudo atual, que foi co-liderado por Mitzi Gonzales, Ph.D., da The University of Texas Health Science Center em San Antonio, cinco participantes com idade igual ou superior a 65 anos e sintomas de Alzheimer em estágio inicial receberam dasatinibe oral mais quercetina ao longo de dois dias consecutivos, seguidos de duas semanas sem medicamentos. Esse ciclo se repetiu seis vezes, totalizando 12 semanas.
“Nosso principal objetivo era determinar se os medicamentos penetravam no sistema nervoso central”, disse Orr. “Coletamos amostras do fluido cerebrospinal dos pacientes antes da administração da primeira dose do medicamento e após a administração da última dose do medicamento.”
A equipe de pesquisa também avaliou a segurança e eficácia dos medicamentos monitorando os efeitos colaterais. Eles analisaram biomarcadores de senescência no fluido cerebrospinal e no sangue, além de avaliar a cognição dos pacientes e as imagens cerebrais antes do tratamento e após o estudo de 12 semanas.
Os pesquisadores descobriram que os níveis de dasatinibe e quercetina aumentaram no sangue, e o dasatinibe foi detectado no fluido cerebrospinal em quatro pacientes. A quercetina não foi detectada no fluido cerebrospinal de nenhum dos participantes.
“Também determinamos que o tratamento foi seguro, viável e bem tolerado”, disse Orr. “Não houve mudanças significativas na função cerebral, conforme determinado pela avaliação da memória e das imagens cerebrais, fornecendo evidências adicionais de que é uma terapia segura a ser avaliada mais profundamente.”
Os pesquisadores também observaram evidências que sugerem que a terapia combinada eliminou o amiloide do cérebro e reduziu a inflamação no sangue. No entanto, Orr alertou que não se deve tirar conclusões precipitadas, pois o estudo contou com um número pequeno de participantes e não incluiu um grupo de controle com placebo.
A equipe de pesquisa de Orr está atualmente conduzindo um estudo de Fase II maior, financiado pela Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF), no valor de US$ 3 milhões, para testar os efeitos da eliminação de células senescentes com a terapia combinada.
“Podemos avançar com confiança em uma população de estudo maior, incluindo um grupo de controle com placebo, agora que sabemos que o tratamento é seguro. Estamos ansiosos para obter mais informações sobre como o tratamento pode afetar os biomarcadores da doença de Alzheimer”, afirmou a pesquisadora.
Referência:
Mitzi M. Gonzales, Valentina R. Garbarino, Tiffany F. Kautz, Juan Pablo Palavicini, Marisa Lopez-Cruzan, Shiva Kazempour Dehkordi, Julia J. Mathews, Habil Zare, Peng Xu, Bin Zhang, Crystal Franklin, Mohamad Habes, Suzanne Craft, Ronald C. Petersen, Tamara Tchkonia, James L. Kirkland, Arash Salardini, Sudha Seshadri, Nicolas Musi, Miranda E. Orr. Senolytic therapy in mild Alzheimer’s disease: a phase 1 feasibility trial. Nature Medicine, 2023; DOI: 10.1038/s41591-023-02543-w
