A idade biológica de humanos e camundongos sofre um rápido aumento em resposta a diversas formas de estresse, mas é revertida após a recuperação do estresse, de acordo com um estudo publicado em no periódico Cell Metabolism. Essas mudanças ocorrem em períodos relativamente curtos de dias ou meses, segundo vários relógios independentes de envelhecimento epigenético.
“Essa descoberta de uma idade fluida, flutuante e maleável desafia a concepção antiga de uma trajetória unidirecional ascendente da idade biológica ao longo da vida”, afirma o co-autor sênior do estudo James White, da Escola de Medicina da Universidade de Duke. “Relatórios anteriores indicaram a possibilidade de flutuações de curto prazo na idade biológica, mas a questão de se essas mudanças são reversíveis até agora permaneceu inexplorada. Além disso, os gatilhos de tais mudanças também eram desconhecidos”.
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A idade biológica dos organismos é pensada para aumentar continuamente ao longo da vida, mas agora está claro que a idade biológica não está indelevelmente ligada à idade cronológica. Os indivíduos podem ser biologicamente mais velhos ou mais jovens do que sua idade cronológica sugere. Além disso, há cada vez mais evidências em modelos animais e em humanos de que a idade biológica pode ser influenciada por doenças, tratamentos medicamentosos, mudanças de estilo de vida e exposições ambientais, entre outros fatores.
“Apesar do reconhecimento generalizado de que a idade biológica é pelo menos um pouco maleável, o grau em que a idade biológica sofre mudanças reversíveis ao longo da vida e os eventos que desencadeiam essas mudanças permanecem desconhecidos”, explica o co-autor sênior Vadim Gladyshev, do Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School.
Para abordar essa lacuna de conhecimento, os pesquisadores utilizaram o poder dos relógios de metilação do DNA, que foram inovados com base na observação de que os níveis de metilação de vários locais em todo o genoma mudam previsivelmente ao longo da idade cronológica. Eles mediram as mudanças na idade biológica em humanos e camundongos em resposta a vários estímulos estressantes. Em um conjunto de experimentos, os pesquisadores uniram cirurgicamente pares de camundongos de 3 meses e 20 meses de idade em um procedimento conhecido como parabiose heterocrônica.
Os resultados revelaram que a idade biológica pode aumentar em períodos relativamente curtos em resposta ao estresse, mas esse aumento é transitório e tende a retornar à linha de base após a recuperação do estresse. Em níveis epigenéticos, transcriptômicos e metabolômicos, a idade biológica de camundongos jovens foi aumentada pela parabiose heterocrônica e restaurada após a remoção cirúrgica.
“Um aumento na idade biológica após a exposição ao sangue envelhecido é consistente com relatos anteriores de alterações prejudiciais relacionadas à idade em procedimentos de troca de sangue heterocrônicos”, afirma o primeiro autor, Jesse Poganik, do Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School. “No entanto, a reversibilidade de tais mudanças, como observamos, ainda não foi relatada. A partir dessa percepção inicial, levantamos a hipótese de que outras situações que ocorrem naturalmente também podem desencadear mudanças reversíveis na idade biológica”.
Conforme previsto, mudanças transitórias na idade biológica também ocorreram durante cirurgias de grande porte, gravidez e COVID-19 grave em humanos ou camundongos. Por exemplo, pacientes com trauma experimentaram um forte e rápido aumento na idade biológica após uma cirurgia de emergência.
No entanto, esse aumento foi revertido e a idade biológica foi restaurada à linha de base nos dias seguintes à cirurgia. Da mesma forma, mulheres grávidas tiveram recuperação da idade biológica pós-parto em taxas e magnitudes variadas, e um medicamento imunossupressor chamado tocilizumabe melhorou a recuperação da idade biológica de pacientes convalescentes com COVID-19.
“As descobertas indicam que o estresse severo aumenta a mortalidade, pelo menos em parte, pelo aumento da idade biológica”, esclarece Gladyshev. “Essa noção sugere imediatamente que a mortalidade pode ser diminuída pela redução da idade biológica e que a capacidade de se recuperar do estresse pode ser um importante determinante do envelhecimento e longevidade bem-sucedidos. Finalmente, a idade biológica pode ser um parâmetro útil na avaliação do estresse fisiológico e seu alívio”.
Descobertas adicionais mostraram que os relógios de metilação do DNA humano de segunda geração fornecem saídas consistentes, enquanto os relógios de primeira geração geralmente não têm sensibilidade para detectar mudanças transitórias na idade biológica. “Qualquer que seja o motivo subjacente, esses dados destacam a importância da seleção criteriosa de relógios de metilação do DNA apropriados para a análise em questão, especialmente à luz dos muitos relógios que vêm continuamente à tona”, acredita Gladyshev.
Embora este estudo destaque um aspecto anteriormente não apreciado da natureza do envelhecimento biológico, os pesquisadores reconhecem algumas limitações importantes. Embora tenham caracterizado o modelo de parabiose em vários níveis ômicos, eles confiaram principalmente nos relógios de metilação do DNA para inferir a idade biológica nos estudos humanos, porque essas ferramentas são os biomarcadores de envelhecimento mais poderosos atualmente disponíveis.
Além disso, as descobertas são limitadas em sua capacidade de investigar as conexões entre as flutuações de curto prazo na idade biológica e as trajetórias de envelhecimento biológico ao longo da vida.
“Nosso estudo revela uma nova camada da dinâmica do envelhecimento que deve ser considerada em estudos futuros”, finaliza White. “Uma área chave para uma investigação mais aprofundada é entender como as elevações transitórias na idade biológica ou a recuperação bem-sucedida de tais aumentos podem contribuir para o envelhecimento acelerado ao longo da vida”.
Referência:
Jesse R. Poganik, Bohan Zhang, Gurpreet S. Baht, Alexander Tyshkovskiy, Amy Deik, Csaba Kerepesi, Sun Hee Yim, Ake T. Lu, Amin Haghani, Tong Gong, Anna M. Hedman, Ellika Andolf, Göran Pershagen, Catarina Almqvist, Clary B. Clish, Steve Horvath, James P. White, Vadim N. Gladyshev. Biological age is increased by stress and restored upon recovery. Cell Metabolism, 2023; DOI: 10.1016/j.cmet.2023.03.015
