O glioblastoma, um tipo de tumor cerebral adulto muito comum, afeta 5 a cada 100.000 indivíduos. Embora a incidência da doença seja maior entre 55 e 85 anos, ela está aumentando em todas as faixas etárias. Esse efeito não pode ser atribuído apenas ao aprimoramento das técnicas diagnósticas, sugerindo a influência de fatores ambientais até então não identificados. Uma possível explicação está na modulação de células senescentes, conforme um estudo do Paris Brain Institute, publicado na Nature, acaba de descobrir.
Pessoas com a doença têm um tempo médio de sobrevida de 15 meses após o diagnóstico, pois o tumor se espalha no cérebro muito rapidamente. “Há uma necessidade urgente de entender melhor a biologia do tumor, incluindo a diversidade de tipos de células que o compõem e seu papel”, explica Isabelle Le Roux, uma das pesquisadoras do artigo. “O desafio é encontrar novos alvos terapêuticos e aumentar significativamente o tempo de vida dos pacientes. ”
Uma abordagem recente consiste em direcionar esforços para um processo biológico importante: avanço das células senescentes como fator de agravo para o tumor cerebral. Inicialmente identificado durante o envelhecimento normal das células, corresponde à perda da sua capacidade de divisão. A interrupção do ciclo celular tem uma vantagem: impede a divisão descontrolada das células malignas. Nesse caso, a senescência contribui para a resposta antitumoral do corpo.
“Há muito considerado um simples marcador de envelhecimento, agora sabemos que a senescência ocorre ao longo da vida, principalmente em resposta ao estresse genotóxico – ou seja, um evento que desorganiza ou danifica o DNA, como a quimioterapia”, explica Alexa Saliou, uma das co-autoras do artigo.
Potencial maligno das células senescentes no tumor cerebral
Quando as células entram em senescência, elas secretam várias moléculas. Isso é chamado de fenótipo secretor associado à senescência – ou secretoma. “O secretoma pode influenciar o ambiente celular de forma benéfica ou prejudicial. Por exemplo, pode ativar o sistema imunitário ou, pelo contrário, induzir a formação de vasos sanguíneos que contribuem para a irrigação do tecido canceroso. Tudo depende das moléculas secretadas”, detalha Alexa Saliou.
Embora os efeitos da senescência possam parecer paradoxais à primeira vista, estudos recentes mostram que, no caso do câncer, é uma questão de temporalidade e contexto. “Em curto prazo, o secretoma está envolvido no recrutamento de células imunes para eliminar células tumorais” , explica Isabelle Le Roux. “Mas a longo prazo, o acúmulo de células senescentes pode promover a destruição da matriz extracelular – que permite a organização das células em tecido – e a proliferação de células malignas”.
Os pesquisadores se perguntaram se havia o fator de senescência no glioblastoma e, em caso afirmativo, que papel isso poderia desempenhar na progressão do câncer. Para fazer isso, eles investigaram um modelo animal de glioblastoma e tecido tumoral removido de pacientes durante a cirurgia.
Evidência promissoras
A equipe primeiro examinou 28 tumores de pacientes. Eles encontraram, em proporções variadas (0,4% a 7% da massa original do glioblastoma), células senescentes de diferentes tipos celulares – tumorais, imunes ou gliais – localizadas principalmente em áreas de proliferação de células malignas, bem como em zonas de necrose.
Em camundongos, a supressão de uma parte das células tumorais senescentes possibilitou modificar a atividade imunológica dentro do tumor e prolongar a vida útil do animal. Os pesquisadores então definiram uma assinatura característica da senescência com base na expressão de 31 genes em camundongos e garantiram que ela fosse idêntica em humanos. “Observamos que a forte expressão dessa assinatura estava associada a um mau prognóstico. Isso mostra a ação pró-tumoral da senescência no glioblastoma”, afirma Alexa Saliou.
A modulação da senescência celular poderia, portanto, constituir uma nova via terapêutica a ser combinada com tratamentos convencionais – para aumentar sua eficácia.
“Eventualmente, poderíamos considerar o tratamento de pacientes com senolíticos, ou seja, moléculas que visam células senescentes para destruí-las “, diz a pesquisadora.
“Em um futuro próximo, esperamos ver o surgimento de novos senolíticos capazes de atravessar a barreira hematoencefálica – que separa o cérebro da corrente sanguínea geral. Esse é o grande desafio hoje, pois poucas moléculas terapêuticas conseguem entrar no cérebro. Eles também precisarão causar poucos efeitos colaterais para serem integrados aos tratamentos dos pacientes. Há ainda um longo caminho a percorrer”.
Referência:
Salam, Rana et al. “Cellular senescence in malignant cells promotes tumor progression in mouse and patient Glioblastoma.”
Publicado na Nature communications vol. 14,1 441. 27 Jan. 2023, doi:10.1038/s41467-023-36124-9
