Senolíticos: conheça medicamentos promissores para retardar o envelhecimento

O processo de envelhecimento não é algo que começa apenas quando você atinge a chamada terceira idade. Pode começar muito mais cedo, até mesmo em crianças. Um mecanismo que contribui para esse envelhecimento é a ‘senescência celular‘, sendo considerado um dos mais importantes marcadores do envelhecimento (Hallmarks of Aging). 

Leia mais: O que são os marcadores do envelhecimento?

De forma simplificada, à medida que envelhecemos ou quando desenvolvemos determinadas doenças, nosso corpo acumula células senescentes — ou células que deixaram de funcionar adequadamente.

Os senolíticos foram desenvolvidos justamente para atuar nessa linha de frente, por assim dizer.

A ciência tem avançado cada vez mais e os resultados de estudos clínicos com senolíticos têm se mostrado promissores. Esses ensaios clínicos têm o objetivo de verificar se esses medicamentos são não apenas seguros, mas também eficazes em nos ajudar a viver vidas mais saudáveis e longas.

Agora, vamos entender melhor o que são os senolíticos, ou senoterapêuticos, e como eles podem impactar a longevidade.

O que são os senolíticos?

A senescência celular é considerada um dos principais marcadores do envelhecimento e está associada a diferentes doenças e síndromes, como fragilidade, osteoporose, diabetes, doenças cardiovasculares, entre outras. 

O que os cientistas descobriram é que, ao “atacar” a senescência celular, em vez de focar em doenças individuais que resultam do processo de envelhecimento, é possível reduzir problemas de saúde múltiplos e aumentar o período de vida saudável.

Leia mais: Células senescentes e envelhecimento: Qual a relação?

É nesse ponto que entram os senolíticos. Os senolíticos são substâncias que visam eliminar especificamente as células senescentes— células que pararam de se dividir e se tornaram disfuncionais com a idade. 

O uso de senolíticos é fundamental porque as células senescentes também são resistentes à autodestruição, ou seja, permanecem ativas, como “células zumbi”, secretando substâncias inflamatórias que prejudicam o organismo. 

O principal objetivo dos senoterapêuticos, portanto, é mitigar o processo de envelhecimento e as doenças associadas à idade. Dessa forma, eles podem ajudar na melhora da qualidade de vida e na evolução de sintomas das doenças associadas à idade, que podem ser retardadas, prevenidas e até mesmo revertidas com o uso dessas substâncias. 

Senoterapêuticos em destaque

Senolíticos

Os primeiros medicamentos senolíticos foram descobertos ao focar nas vias antiapoptóticas, que mantêm as células senescentes vivas. Sua função, portanto, é alterar o mecanismo que impede essas células de passarem pela apoptose (morte celular). 

Os pesquisadores identificaram 46 compostos que têm potencial para serem senolíticos. Alguns medicamentos senolíticos, como o dasatinibe, a quercetina e a fisetina, foram escolhidos intencionalmente para investigações adicionais porque visam várias vias de sobrevivência e podem ser administrados por via oral. 

Esses compostos mostraram promessa na eliminação de células senescentes em estudos pré-clínicos. 

No entanto, nem todas as células senescentes respondem da mesma forma aos senolíticos, e algumas requerem uma combinação desses medicamentos para serem efetivamente removidas. 

Os cientistas também estão explorando senolíticos de segunda geração que utilizam nanopartículas, inibidores lisossomais e modulação do metabolismo da glutamina para eliminar as células senescentes. 

Inibidores de SASP

Outra abordagem terapêutica estudada para aliviar os efeitos do envelhecimento celular envolve a inibição da SASP (fenótipo secretor associado à senescência) sem eliminar as células senescentes. 

Os inibidores da SASP, chamados de senomórficos, podem atenuar diretamente ou indiretamente a SASP das células senescentes.

Isso é feito bloqueando fatores de transcrição, como o fator nuclear (NF)-κB, a via de sinalização JAK-STAT, a proteína quinase mTOR, alvos relacionados ao complexo mitocondrial 1 ou 4, ou outras vias envolvidas na indução e manutenção da SASP.

Em testes em laboratório e em animais, os inibidores do NF-κB, fator que desempenha um papel na resposta das células à inflamação, conseguiram reduzir as substâncias inflamatórias liberadas pela SASP. 

Estudos também mostraram que modificar o processo de “alternative splicing” nas células senescentes pode ser uma maneira viável de inibir a SASP. 

Alguns medicamentos, como a rapamicina e seus análogos (chamados “rapalogs”), podem reduzir a SASP, inibindo o mTOR, e parecem prolongar a saúde e a vida em camundongos.  

O medicamento antidiabético metformina, que também inibe a SASP, alivia várias condições relacionadas à idade e doenças crônicas.

Senobloqueadores e imunomoduladores

Os senobloqueadores são terapias que visam intervir no processo de envelhecimento, concentrando-se em reguladores epigenéticos, que desempenham um papel crucial no controle da expressão genética e no comportamento celular. 

Eles têm como objetivo reverter dois processos centrais do envelhecimento: a diminuição da atividade das células-tronco, que leva a uma capacidade de regeneração reduzida, e o acúmulo de células senescentes que podem ter efeitos tóxicos nos tecidos. 

Ao atuar sobre esses reguladores epigenéticos, os senobloqueadores reativam o que é chamado de “programas de juventude e regeneração”, revertendo o relógio celular e restaurando um estado mais jovem nas células e tecidos.

Os Imunomoduladores Associados à Senescência (SAIMs), por sua vez, são uma categoria de medicamentos que trabalham reativando a capacidade do sistema imunológico, por meio das células NK, de eliminar células senescentes.

Isso pode ajudar a manter um equilíbrio saudável de células senescentes em nosso corpo sem interferir em suas funções normais.

Como os senolíticos podem beneficiar a saúde?

As doenças relacionadas à idade são variadas, atingindo desde as articulações até funções neurológicas. Ainda assim, estudos indicam a presença de células senescentes em todas elas. Por isso, o uso dessa terapia pode impactar o processo de envelhecimento de forma completa.

Algumas das evidências apontam para benefícios nas seguintes condições:

• Doenças cardiovasculares: os senolíticos têm o potencial de mitigar a aterosclerose, uma doença cardiovascular caracterizada pelo acúmulo de placas nas artérias. Ao reduzir o número de células senescentes, que contribuem para a inflamação e o acúmulo de placas, os senolíticos podem aliviar a gravidade da doença.

• Doenças neurodegenerativas: em condições neurodegenerativas como a doença de Alzheimer e o Parkinson, os senolíticos podem reduzir a inflamação e, possivelmente, desacelerar a progressão dessas doenças.

• Distúrbios metabólicos: os senolíticos podem beneficiar indivíduos com diabetes ao combater células senescentes que contribuem para a resistência à insulina e outras perturbações metabólicas.

• Osteoartrite: ao eliminar células senescentes nos tecidos articulares, os senolíticos podem  reduzir a inflamação e a degeneração das articulações, características comuns da osteoartrite.

• Câncer: as células senescentes podem criar um ambiente pró-tumorigênico. Dessa forma, terapias baseadas em senolíticos ajudam a eliminar essas células, dificultando o crescimento das células cancerígenas.

• Doenças pulmonares: em condições pulmonares como fibrose pulmonar idiopática e doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), os senolíticos podem ajudar a reduzir a população de células senescentes que contribuem para a inflamação.

Além das condições mencionadas acima, os senolíticos também estão sendo explorados por seu potencial no tratamento de outras doenças relacionadas ao envelhecimento, como osteoporose, esteatose hepática e várias outras condições relacionadas à senescência celular.

Senolíticos são seguros?

Embora os estudos a respeito dos senoterapêuticos para a saúde sejam promissores, principalmente no caso de Dasatinib + Quercetina, ainda é cedo para determinar se eles são, de fato, completamente seguros.

É válido dizer, porém, que não foram registrados efeitos adversos ou colaterais nos pequenos ensaios clínicos realizados até agora. 

Por fim, esses medicamentos ainda precisam ser investigados em grupos mais amplos para determinar se podem ser eficazes no tratamento de diversas doenças relacionadas ao envelhecimento. 

Referências:

Chaib, S., Tchkonia, T. & Kirkland, J.L. “Cellular senescence and senolytics: the path to the clinic“. Nat Med 28, 1556–1568 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-01923-y

Kirkland, J L, and T Tchkonia. “Senolytic drugs: from discovery to translation.” Journal of internal medicine vol. 288,5 (2020): 518-536. doi:10.1111/joim.13141

Prata LGPL, Ovsyannikova IG, Tchkonia T, Kirkland JL. “Senescent cell clearance by the immune system: Emerging therapeutic opportunities“. Semin Immunol. 2018 Dec;40:101275. doi: 10.1016/j.smim.2019.04.003. Epub 2019 May 11. PMID: 31088710; PMCID: PMC7061456.

Giannoula Y, Kroemer G, Pietrocola F. “Cellular senescence and the host immune system in aging and age-related disorders“. Biomed J. 2023 Jun;46(3):100581. doi: 10.1016/j.bj.2023.02.001. Epub 2023 Feb 4. PMID: 36746349; PMCID: PMC10210012.

Kim EC, Kim JR. “Senotherapeutics: emerging strategy for healthy aging and age-related disease“. BMB Rep. 2019 Jan;52(1):47-55. doi: 10.5483/BMBRep.2019.52.1.293. PMID: 30526770; PMCID: PMC6386227.

Boccardi V, Mecocci P. “Senotherapeutics: Targeting senescent cells for the main age-related diseases“. Mech Ageing Dev. 2021 Jul;197:111526. doi: 10.1016/j.mad.2021.111526. Epub 2021 Jun 21. PMID: 34166689.

Park, Jooho, and Dong Wook Shin. “Senotherapeutics and Their Molecular Mechanism for Improving Aging.” Biomolecules & therapeutics vol. 30,6 (2022): 490-500. doi:10.4062/biomolther.2022.114

Robbins PD, Jurk D, Khosla S, et al. “Senolytic Drugs: Reducing Senescent Cell Viability to Extend Health Span“. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2021;61:779-803. doi:10.1146/annurev-pharmtox-050120-105018