Apesar de décadas de pesquisa e bilhões em investimentos, a Doença de Alzheimer ainda carece de terapias realmente eficazes. Um novo estudo publicado na revista Cell propõe uma abordagem inovadora: usar dados transcriptômicos humanos de alta resolução e registros médicos reais para identificar medicamentos já aprovados, como fármacos oncológicos, que possam reverter as assinaturas genéticas associadas ao Alzheimer.
Os pesquisadores da UCSF e do Gladstone Institutes combinaram análise de RNA-seq de núcleo único de cérebros humanos pós-morte com o banco de dados Connectivity Map (CMap), que reúne perfis de expressão gênica induzidos por mais de 1.300 fármacos.
O objetivo era encontrar medicamentos capazes de reverter os padrões moleculares associados ao Alzheimer em diferentes tipos celulares do cérebro, como neurônios, astrócitos, micróglia e oligodendrócitos.
Entre os 25 compostos selecionados, dois se destacaram por atender a três critérios essenciais: reversão transcriptômica em múltiplas populações celulares, associação com menor risco de Alzheimer em registros médicos de mais de 1,4 milhão de pacientes, e viabilidade para testes pré-clínicos.
Os escolhidos foram os fármacos oncológicos letrozol e irinotecano, ambos usados atualmente no tratamento de câncer. “É como um ensaio clínico simulado baseado em dados reais de pacientes”, afirmou Yaqiao Li, autor principal do estudo.
Farmácos oncológicos melhoram cognição em Alzheimer
Para validar os achados, os autores testaram a combinação dos fármacos oncológicos em camundongos 5xFAD, modelo genético amplamente utilizado em estudos sobre Alzheimer.
O tratamento conjunto melhorou o desempenho em testes de memória e aprendizagem, reduziu o acúmulo de placas amiloides e diminuiu a inflamação glial. Além disso, os perfis de expressão gênica nos cérebros tratados mostraram reversão parcial das assinaturas associadas à doença.
Uma nova lógica terapêutica
O estudo se afasta do paradigma tradicional de buscar um único alvo molecular, sugerindo que o Alzheimer é resultado de uma desregulação de redes celulares específicas, e não apenas do acúmulo de proteínas tóxicas.
A proposta é tratar a doença restaurando a homeostase celular por meio da modulação de padrões gênicos em cada tipo celular envolvido.
Segundo Marina Sirota, PhD, coautora do estudo, o diferencial da abordagem está na integração de dados humanos de múltiplas fontes: “Nossa estratégia computacional nos levou a uma potencial terapia combinada baseada em medicamentos já aprovados. Isso abre caminho para um avanço clínico mais rápido.”
Reposicionamento de fármacos e longevidade
O uso de fármacos oncológicos para Alzheimer pode parecer contraintuitivo, mas está alinhado com uma tendência emergente na ciência da longevidade: utilizar compostos capazes de modular redes celulares e transcriptomas para reverter o declínio funcional ligado ao envelhecimento.
A relevância vai além do Alzheimer. Segundo os autores, a metodologia pode ser aplicada a outras doenças neurodegenerativas e a distúrbios sistêmicos ligados à idade, reposicionando fármacos existentes para intervenções em envelhecimento cerebral e saúde neurocognitiva.
Referência:
LI, Y. et al. Data-driven drug repurposing for Alzheimer’s disease using human transcriptomics and real-world data. Cell, 2025. Disponível em: https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00737-8
