Como os inibidores de mTOR e SGLT2 atuam no envelhecimento?

Um campo em constante avanço na ciência da longevidade tem relação com a descoberta do uso off label de alguns fármacos e moléculas para atuar em processos relacionados ao envelhecimento. Duas classes de moléculas que se destacam nesse campo de investigação são os inibidores de mTOR e de SGLT2. 

Essas duas classes de medicamentos, embora inicialmente desenvolvidas para finalidades específicas, demonstraram benefícios complementares que podem impactar positivamente a saúde celular e o envelhecimento. Vamos entender melhor, neste texto, como eles podem ser utilizados para reduzir as doenças associadas à idade e, consequentemente, impulsionar o tempo de vida útil (lifespan).

O que são inibidores de mTOR?

Os inibidores de mTOR são medicamentos que regulam a atividade da proteína mTOR (Target of Rapamycin em mamíferos), uma molécula-chave no controle de crescimento celular, metabolismo, síntese de proteínas e autófagia. 

A proteína mTOR é altamente ativa em estados de abundância de nutrientes, promovendo o crescimento celular. No entanto, sua atividade excessiva tem sido associada a processos de envelhecimento e doenças relacionadas à idade. A inibição de mTOR tem mostrado prolongar a vida útil em organismos como leveduras, vermes, moscas e mamíferos.

Uma das moléculas mais conhecidas dessa classe é a rapamicina, um imunossupressor estudado por sua capacidade de retardar o envelhecimento em modelos animais. Outro composto estudado é o everolimo, um derivado da rapamicina utilizado no tratamento de certas condições médicas, como o câncer.

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O que são inibidores de SGLT2?

Os inibidores de SGLT2 (co-transportadores de sódio-glicose tipo 2) são medicamentos que reduzem a reabsorção de glicose nos rins, promovendo a excreção de glicose pela urina. Eles são utilizados no tratamento do diabetes tipo 2, ajudando a baixar os níveis de glicose no sangue. Nos últimos anos, estudos mostraram que esses inibidores apresentam efeitos benéficos além do controle glicêmico, incluindo a proteção cardiovascular e renal.

Entre as moléculas mais conhecidas dessa classe estão a dapagliflozina e a empagliflozina, que têm sido amplamente estudadas não apenas por seu efeito no diabetes, mas também por seus impactos em processos de envelhecimento, como a redução da inflamação crônica e a melhoria da função mitocondrial.

Como inibidores de mTOR e SGLT2 impactam o envelhecimento?

A inibição do mTOR tem sido associada à redução de processos celulares que promovem o envelhecimento, como a produção de fatores inflamatórios relacionados ao fenótipo secretor das células senescentes (SASP). Já os inibidores de SGLT-2, ao reduzir os níveis de glicose no sangue e a sinalização de nutrientes, também podem diminuir a atividade de mTOR, mimetizando os efeitos da restrição calórica, que é uma das intervenções mais eficazes na promoção da longevidade em diversos organismos.

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Atuação nos Marcadores do Envelhecimento

Os Hallmarks of Aging são as principais características biológicas que definem o envelhecimento celular e incluem disfunções como instabilidade genômica, senescência celular, disfunção mitocondrial e perda da homeostase proteica, entre outras. Os inibidores de mTOR e SGLT2 impactam vários desses marcadores:

• Instabilidade genômica: A inibição de mTOR contribui para a proteção do DNA ao promover a autofagia e a remoção de componentes celulares danificados. Os inibidores de SGLT2 também podem ter efeitos protetores indiretos, melhorando a integridade celular.

• Senescência celular: Ambos os inibidores ajudam a reduzir a senescência celular. A inibição de mTOR limita a produção de moléculas inflamatórias associadas ao SASP, enquanto os inibidores de SGLT2 ajudam a prevenir o acúmulo de células senescentes.

• Disfunção mitocondrial: O mTOR regula a mitofagia, removendo mitocôndrias disfuncionais, e os inibidores de SGLT2 ajudam a restaurar a função mitocondrial, contribuindo para uma melhor saúde celular.

• Inflamação crônica (Inflammaging): A combinação desses inibidores é promissora na redução da inflamação crônica. Eles regulam a expressão de moléculas inflamatórias e promovem uma resposta imunológica mais equilibrada.

• Declínio da autofagia: O mTOR é um dos principais reguladores da autofagia, e sua inibição melhora esse processo de limpeza celular. Os inibidores de SGLT2 também aumentam a autofagia em órgãos específicos, ajudando a remover resíduos celulares acumulados.

Benefícios e possíveis efeitos colaterais

Apesar dos benefícios potenciais, o uso de inibidores de SGLT2 e mTOR não está isento de riscos. Os inibidores de SGLT2 podem aumentar o risco de infecções urinárias, hipoglicemia e problemas renais, especialmente em idosos. Já os inibidores de mTOR, como a rapamicina, podem elevar o risco de desenvolver diabetes tipo 2 e causar alterações nos níveis de lipídios no sangue.

Porém, os estudos conduzidos até aqui são bastante promissores, embora haja muito a aprender sobre os efeitos de longo prazo dessas terapias combinadas. Pesquisas futuras e estudos clínicos ajudarão a entender melhor como otimizar esses tratamentos para promover um envelhecimento mais saudável e com menos efeitos colaterais para todos os organismos.

Referências:

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