Um novo artigo de pesquisa, publicado no periódico Aging, demonstrou os efeitos do ácido zoledrônico, uma droga aprovada para tratamento de osteoporose, em marcadores de senescência e fenótipo secretor associado à senescência, com potencial senolítico para tratar as doenças associadas ao envelhecimento.
Descobriu-se que o ácido zoledrônico reduz o risco de fraturas e, em alguns estudos, diminui a mortalidade em seres humanos, além de estender a expectativa de vida e a saúde em animais.
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Como as células senescentes se acumulam com o envelhecimento e contribuem para múltiplas comorbidades, as ações não esqueléticas do ácido zoledrônico podem ser devido a ações senolíticas (eliminação de células senescentes) ou senomórficas (inibição da secreção do fenótipo secretor associado à senescência – SASP).
Neste novo estudo, os pesquisadores da Mayo Clinic, Phramongkutklao Hospital and College of Medicine, Universidade Eberhard Karls, Universidade de Minnesota, Universidade de Oxford e Universidade de Sheffield testaram a hipótese acima usando abordagens complementares múltiplas (in vitro, in vivo e in silico) para avaliar os possíveis efeitos do ácido zoledrônico na modulação da senescência celular.
Os pesquisadores realizaram primeiramente ensaios de senescência in vitro utilizando fibroblastos pulmonares humanos e fibroblastos embrionários de camundongo deficientes em reparo de DNA, que demonstraram que o ácido zoledrônico matou células senescentes com efeitos mínimos em células não senescentes.
Em seguida, em camundongos idosos tratados com ácido zoledrônico ou veículo por 8 semanas, o ácido zoledrônico reduziu significativamente os fatores circulantes do SASP, incluindo CCL7, IL-1β, TNFRSF1A e TGFβ1, e melhorou a força de aderência.
A análise de dados publicamente disponíveis de RNAseq de células pré-osteoclásticas CD115+ (CSF1R/c-fms+) isoladas de camundongos tratados com ácido zoledrônico demonstrou uma significativa regulação negativa de genes de senescência/SASP (SenMayo).
Para estabelecer que essas células são alvos potenciais de ação senolítica/senomórfica do ácido zoledrônico, a equipe utilizou análise proteômica de célula única (citometria de tempo de voo [CyTOF]) e demonstrou que o ácido zoledrônico reduziu significativamente o número de células pré-osteoclásticas (CD115+/CD3e-/Ly6G-/CD45R-) e diminuiu os níveis de proteínas p16, p21 e marcadores de SASP nessas células sem afetar outras populações de células imunes.
“No geral, nossas descobertas demonstram que o ácido zoledrônico possui efeitos senolíticos in vitro e modula biomarcadores de senescência/SASP in vivo. Esses dados apontam para a necessidade de estudos adicionais testando o ácido zoledrônico e/ou outros derivados de bisfosfonato para eficácia senoterapêutica”.
Referência:
Samakkarnthai P, Saul D, Zhang L, Aversa Z, Doolittle ML, Sfeir JG, Kaur J, Atkinson EJ, Edwards JR, Russell GG, Pignolo RJ, Kirkland JL, Tchkonia T, et al, . In vitro and in vivo effects of zoledronic acid on senescence and senescence-associated secretory phenotype markers. Aging (Albany NY). 2023 May 7; 15:3331-3355 . https://doi.org/10.18632/aging.204701
