O envelhecimento parece afetar os processos celulares da mesma forma em cinco tipos de vida muito diferentes – humanos, moscas-das-frutas, ratos, camundongos e vermes – de acordo com um estudo publicado na Nature. As descobertas podem ajudar a explicar o que impulsiona esse declínio e oferecer sugestões de como reverter o envelhecimento.
“Isso abre uma nova área realmente fundamental para a compreensão de como e por que envelhecemos”, diz Lindsay Wu, bioquímica da UNSW Sydney, na Austrália.
À medida que os animais envelhecem, uma variedade de processos moleculares dentro das células se torna menos confiável. Em outras palavras, as mutações genéticas se tornam mais frequentes e as extremidades dos cromossomos se quebram, tornando-os mais curtos.
Muitos estudos exploraram os efeitos do envelhecimento na expressão gênica, mas poucos investigaram como isso afeta a transcrição – o processo pelo qual a informação genética é copiada de uma fita de DNA para moléculas de RNA – diz Andreas Beyer, biólogo da Universidade de Colônia, na Alemanha.
Erros durante a transcrição
Para descobrir, Beyer e seus colegas analisaram mudanças de transcrição em todo o genoma em cinco organismos: vermes nematoides, moscas-da-fruta, camundongos, ratos e humanos, em diferentes idades adultas.
Os pesquisadores mediram como o envelhecimento mudou a velocidade na qual a enzima que impulsiona a transcrição, a RNA polimerase II (Pol II), se moveu ao longo da fita de DNA enquanto fazia a cópia para o RNA. Eles descobriram que, em média, a Pol II tornou-se mais rápida com a idade, mas menos precisa e mais propensa a erros em todos os cinco grupos. “Vimos mais incompatibilidades entre as leituras e o genoma de referência”, diz Beyer.
Pesquisas anteriores mostraram que restringir a dieta e inibir a sinalização da insulina pode retardar o envelhecimento e prolongar a expectativa de vida em muitos animais, então os pesquisadores investigaram se essas medidas tiveram algum efeito na velocidade da Pol II.
Em vermes, camundongos e moscas-das-frutas que carregavam mutações nos genes de sinalização da insulina, a Pol II se movia em um ritmo mais lento. A enzima também viajou mais lentamente em camundongos com uma dieta de baixa caloria. Mas a grande questão era se as mudanças na velocidade do Pol II afetavam a vida útil e poderiam, de alguma forma, reverter o envelhecimento.
Beyer e sua equipe rastrearam a sobrevivência de moscas-das-frutas e vermes que carregavam uma mutação que desacelerou o Pol II. Esses animais viveram de 10% a 20% mais do que seus equivalentes não mutantes. Quando os pesquisadores usaram a edição de genes para reverter as mutações nos vermes, a expectativa de vida dos animais diminuiu. “Isso realmente estabeleceu uma conexão causal”, diz Beyer.
Futuro promissor para reverter o envelhecimento
Os pesquisadores se perguntaram se a aceleração da Pol II poderia ser explicada por mudanças estruturais na forma como o DNA é embalado dentro das células. Para minimizar o espaço que ocupam, os vastos fios de informação genética são firmemente enrolados em torno de proteínas chamadas histonas, em feixes chamados nucleossomos.
Ao analisar as células pulmonares humanas e as células da veia umbilical, os pesquisadores descobriram que as células envelhecidas continham menos nucleossomos, facilitando o caminho para que a Pol II viajasse mais rapidamente. Quando a equipe aumentou a expressão de histonas nas células, Pol II se moveu em um ritmo mais lento. Nas moscas-das-frutas, os níveis elevados de histonas pareciam aumentar sua expectativa de vida.
“O estudo é um trabalho realmente empolgante, que demonstra como os mecanismos de envelhecimento são consistentes em espécies distantemente relacionadas”, diz Colin Selman, que estuda o envelhecimento em mamíferos na Universidade de Glasgow, no Reino Unido.
Também abre a porta para explorar como a Pol II pode ser um alvo para drogas que retardam o processo de envelhecimento. Alterações no processo de transcrição da Pol II têm sido implicadas em muitas doenças, incluindo vários tipos de câncer, e uma série de drogas foi desenvolvida visando a Pol II e as moléculas que a facilitam.
“Pode haver oportunidades para redirecionar efetivamente algumas dessas drogas para investigar seus efeitos no envelhecimento”, diz Selman.
Referência:
Debès, Cédric et al. “Ageing-associated changes in transcriptional elongation influence longevity.” Nature, 10.1038/s41586-023-05922-y. 12 Apr. 2023, doi:10.1038/s41586-023-05922-y
