Uma combinação de fármacos contra células senescentes e células cancerígenas prolongou a sobrevivência de camundongos idosos e melhorou o desempenho físico dos animais sem causar toxicidade significativa em tecidos saudáveis.
O tratamento reúne dicloroacetato (DCA), metformina e uma dose reduzida de navitoclax. Em experimentos com células humanas e animais, a combinação eliminou seletivamente células senescentes e reduziu a viabilidade de diferentes tipos de células tumorais.
Nos camundongos idosos, o tratamento intermitente aumentou em cerca de 102,6 dias a sobrevivência média após o início da intervenção, um ganho de 41,7% em relação ao grupo controle.
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O estudo, conduzido por pesquisadores da Universidade da Califórnia em Berkeley, foi publicado na revista Aging.
Fármacos contra células senescentes exploram fragilidade metabólica
Células senescentes são células que deixaram de se dividir, mas continuam metabolicamente ativas. Com o envelhecimento, elas se acumulam nos tecidos e passam a liberar moléculas inflamatórias que compõem o chamado fenótipo secretor associado à senescência, ou SASP.
Esse conjunto de sinais está associado a inflamação crônica, disfunção dos tecidos e progressão tumoral.
Os pesquisadores partiram de uma característica compartilhada por células senescentes e diversas células cancerígenas: alterações na produção e no uso de energia.
Ambos os tipos celulares apresentam disfunções mitocondriais e menor capacidade de adaptar seu metabolismo diante de uma queda na disponibilidade de ATP, molécula que funciona como principal fonte de energia das células.
A combinação de fármacos foi desenvolvida para explorar justamente essa vulnerabilidade.
Combinação reduz ATP em células senescentes e tumorais
O tratamento, denominado DMA, combina metformina, dicloroacetato e navitoclax.
O navitoclax, também conhecido como ABT-263, já é estudado como senolítico, uma classe de fármacos capazes de eliminar células senescentes. Seu uso, porém, pode provocar trombocitopenia, uma redução potencialmente grave no número de plaquetas.
Para tentar contornar essa limitação, os pesquisadores utilizaram uma dose de navitoclax dez vezes menor que a convencional e adicionaram metformina e dicloroacetato, dois medicamentos que interferem no metabolismo celular.
Nos experimentos, a combinação reduziu de forma acentuada os níveis de ATP em células senescentes e cancerígenas.
As células saudáveis, em contraste, conseguiram manter sua produção de energia.
Segundo os pesquisadores, as células senescentes não apresentaram flexibilidade metabólica suficiente para compensar esse estresse. A perda de energia desencadeou apoptose, processo de morte celular programada.
Nas células cancerígenas, o tratamento também reduziu a sobrevivência e a proliferação.
Fármacos atingiram diferentes tipos de câncer
A combinação foi testada em diferentes modelos de células senescentes humanas e em linhagens celulares de câncer cervical, de mama e colorretal.
O tratamento reduziu a viabilidade das células tumorais, inclusive de células de câncer de mama relativamente resistentes ao navitoclax quando usado isoladamente.
Ao mesmo tempo, os fármacos contra células senescentes preservaram fibroblastos saudáveis, células precursoras neurais e hepatócitos, além de manter grande parte da viabilidade de células musculares humanas.
Os resultados indicam que a combinação consegue explorar diferenças metabólicas entre células patológicas e saudáveis.
Tratamento aumentou sobrevivência de camundongos idosos
Os pesquisadores também avaliaram os efeitos da combinação de fármacos em animais envelhecidos.
No tratamento de curta duração, os camundongos apresentaram melhor desempenho em testes de resistência na esteira, sem aumento da fragilidade ou redução da força física.
Em outro experimento, os animais começaram a receber o tratamento de forma intermitente por volta dos 18 meses de idade.
A sobrevivência média após o início do tratamento aumentou aproximadamente 102,6 dias em comparação com o grupo controle, o equivalente a um ganho de 41,7%.
A combinação com dose reduzida de navitoclax também evitou a trombocitopenia acentuada observada com doses convencionais do medicamento.
Os pesquisadores identificaram ainda alterações em proteínas inflamatórias circulantes, que passaram a apresentar um perfil mais semelhante ao observado em animais jovens.
Fármacos ainda precisam de novos estudos
Apesar do aumento de sobrevivência observado nos animais, o estudo ainda é pré-clínico.
Os resultados não demonstram que a mesma combinação de fármacos possa prolongar a vida ou retardar o envelhecimento em seres humanos.
Os autores afirmam que o tratamento ainda precisa ser avaliado em outros modelos animais, incluindo casos de câncer espontâneo e doenças associadas à idade, antes de avançar para estudos clínicos.
A estratégia, porém, tem uma característica que pode facilitar futuras pesquisas translacionais: metformina e dicloroacetato já são utilizados clinicamente, enquanto o navitoclax já passou por testes em humanos.
O estudo sugere que estes fármacos podem ser desenvolvidos a partir de uma abordagem metabólica, explorando fragilidades compartilhadas por células senescentes e tumorais.
Ao reduzir seletivamente a produção de energia dessas células e preservar em grande parte os tecidos saudáveis, a combinação abre uma nova frente de investigação para terapias voltadas ao câncer, à senescência celular e a doenças relacionadas ao envelhecimento.
Referência:
Robinson Z, Fong S, Choi D, Siopack S, Bolanos-Campos A, Morshedian N, Utke E, Kanda M, Kato C, Conboy M, Conboy I. Selective targeting of cancer and senescence via shared metabolic shifts extends lifespan of old mice. Aging (Albany NY). 2026; 18:868-892. https://doi.org/10.18632/aging.206399
