O que são os relógios epigenéticos?

Ao refletir sobre a idade de uma pessoa ou animal, levamos em conta a sua data de nascimento. Alguém que nasceu em 1990, por exemplo, completará 33 anos em 2023. A isso damos o nome de “idade cronológica”. Porém, a depender da genética e do estilo de vida dessa pessoa, a sua idade poderá ser um pouco diferente, para menos ou para mais – esse é o conceito da “idade biológica”. Para medir com assertividade essa questão, cientistas desenvolveram os relógios epigenéticos.

Os relógios epigenéticos e sua conexão com o envelhecimento do organismo são fruto de pesquisas científicas na área de gerociência desde os anos 1960. Desde então, muitas descobertas ganharam os holofotes e provaram que os relógios epigenéticos são promissores no que diz respeito ao estudo da idade biológica de um organismo e formas de prevenir as principais doenças associadas à idade.

E ao falar de relógios epigenéticos, é praticamente impossível não escutar o nome de Steve Horvath, um professor de genética humana e bioestatística na Universidade da Califórnia em Los Angeles (UCLA). Ele é o criador de diferentes tipos de relógios epigenéticos e um dos autores do primeiro estudo com evidências robustas de que os níveis de metilação do DNA na saliva podem indicar, de fato, a idade do organismo.

No que se baseiam os relógios epigenéticos?

Imagine que os nossos genes são programados para agir do modo A ou B. À medida que envelhecemos, alterações químicas se acumulam em determinadas partes do genoma e podem fazer com que eles se expressem de modo diferente, ou até mesmo invertido, mesmo que a sequência do DNA permaneça a mesma. 

Isso, de forma simplificada, é a metilação. Esse processo ocorre na citosina, uma das quatro bases do DNA, onde grupos metil são adicionados às suas moléculas. Essa modificação altera a forma como os genes são expressos, ativando ou desativando-os. Nos últimos anos, estudos descobriram que a metilação do DNA também é altamente associada ao envelhecimento biológico. 

O que os relógios epigenéticos avaliam é justamente o padrão de metilação do DNA em um conjunto de genes específicos em uma amostra de células, geralmente extraídas do sangue. Como essas marcas químicas normalmente evoluem com certa previsibilidade, os relógios são capazes de detectar se existem marcas que não deveriam (ou deveriam) estar no genoma naquele momento, por exemplo. 

É mais ou menos como a metáfora da ferrugem em um carro. Quanto mais acúmulo de ferrugem ele apresentar, mais velho ele pode ser considerado. O enferrujamento seria, portanto, a metilação do DNA no genoma.

Para desenvolver o seu modelo de relógio epigenético, Steve Horvath passou 4 anos compilando dados de DNA da empresa de biotecnologia Illumina, que estavam publicamente disponíveis, associando-os a métodos estatísticos adequados. O resultado: em 2013, Horvath divulgou seu relógio epigenético, um dos mais confiáveis e assertivos do mundo.

Quais são os principais relógios epigenéticos?

Existem vários relógios biológicos baseados em metilação do DNA disponíveis atualmente, mas os mais importantes e estudados são:

1. Horvath Epigenetic Clock: É um dos relógios epigenéticos mais amplamente utilizados e foi desenvolvido por Steve Horvath em 2013. Ele usa a metilação do DNA para estimar a idade biológica em uma variedade de tecidos e é altamente preciso.
   
2. The Hannum Clock: Relógio treinado com amostras de sangue, que pode ser adaptado para estimar a idade biológica em partes do corpo, como pulmão, mama e pele.

3. GrimAge Clock: É uma versão atualizada do Horvath Epigenetic Clock que também leva em consideração o risco de mortalidade associado à idade biológica de cada indivíduo.
   
4. PhenoAge: Desenvolvido por Morgan Levine em 2018, é um relógio epigenético que leva em consideração o envelhecimento em relação a várias doenças e fatores de risco, como doenças cardíacas e diabetes.
   
5. Zhang Epigenetic Clock: é um modelo preditor de doenças cardiovasculares, câncer e mortalidade geral. É chamado de “relógio do câncer” devido à relação dose-resposta entre a idade epigenética e a previsão de câncer.
   

Qual a relação entre idade biológica, envelhecimento e risco de morte?

Os avanços proporcionados pelo desenvolvimento de relógios epigenéticos na gerociência são extremamente importantes. Isso porque, graças a eles, é possível correlacionar dados de envelhecimento acelerado, desenvolvimento de doenças associadas à idade e risco de mortalidade. É também uma das evidências mais fortes de que o envelhecimento é o fator de risco mais importante para as doenças comuns que conhecemos, desde infarto até Alzheimer.

Um estudo publicado no periódico eLife em 2022, com a participação de universidades e centros de pesquisa nos Estados Unidos, Reino Unido, Grécia e Austrália, mostrou como o envelhecimento biológico acelerado, medido por um relógio epigenético, pode aumentar o risco de câncer de intestino. 

Outro estudo, conduzido por Steve Horvath e o time da Universidade da Califórnia, em Los Angeles, demonstrou que uma idade biológica mais alta – independentemente da idade cronológica – previu consistentemente uma morte mais precoce. Com esses dados, portanto, pesquisadores almejam provar que a metilação do DNA acelera o envelhecimento. 

Assim, seria possível criar estratégias para diminuir a metilação e maximizar os anos vividos com saúde de uma pessoa.

Referências:

Duan, Ran et al. “Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging.” Ageing research reviews vol. 81 (2022): 101743. doi:10.1016/j.arr.2022.101743

Horvath, Steve. “DNA methylation age of human tissues and cell types.” Genome biology vol. 14,10 (2013): R115. doi:10.1186/gb-2013-14-10-r115

Fransquet, Peter D et al. “The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis.” Clinical epigenetics vol. 11,1 62. 11 Apr. 2019, doi:10.1186/s13148-019-0656-7

Duan, Ran et al. “Epigenetic clock: A promising biomarker and practical tool in aging.” Ageing research reviews vol. 81 (2022): 101743. doi:10.1016/j.arr.2022.101743

Levine, Morgan E et al. “An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan.” Aging vol. 10,4 (2018): 573-591. doi:10.18632/aging.101414

Perna, Laura et al. “Epigenetic age acceleration predicts cancer, cardiovascular, and all-cause mortality in a German case cohort.” Clinical epigenetics vol. 8 64. 3 Jun. 2016, doi:10.1186/s13148-016-0228-z

Morales Berstein, Fernanda et al. “Assessing the causal role of epigenetic clocks in the development of multiple cancers: a Mendelian randomization study.” eLife vol. 11 e75374. 29 Mar. 2022, doi:10.7554/eLife.75374